Rekomendacje IMS (International Menopause Society) dotyczące zdrowia kobiet w wieku okołomenopauzalnym i pomenopauzalnym – streszczenie. Dokument obejmuje 30 sekcji, 342 rekomendacje, w tym 285 opartych na danych badawczych i 57 good practice points, oraz 40 key messages. Metodologia opiera się na GRADE i AGREE II.

Autorzy opracowania- prof. Agnieszka Brodowska, dr Aleksandra Winter- Kociucka

Najważniejsze przesłanie rekomendacji: menopauza nie jest tylko problemem „uderzeń gorąca”, ale okresem zwiększonego ryzyka metabolicznego, kostnego, sercowo-naczyniowego, urogenitalnego, seksualnego i psychospołecznego.

1. Zmiany związane z menopauzą.

IMS podkreśla, że menopauza nie powoduje istotnego wzrostu masy ciała sama w sobie, ale prowadzi do redystrybucji tkanki tłuszczowej — zwiększa się ilość tłuszczu trzewnego i rozwija się otyłość brzuszna. Spadek estrogenów wiąże się z większą insulinoopornością, pogorszeniem profilu lipidowego oraz wzrostem ryzyka zespołu metabolicznego i cukrzycy typu 2.

MHT może częściowo przeciwdziałać tym zmianom:

• poprawia insulinowrażliwość,

• ogranicza odkładanie tłuszczu trzewnego,

• poprawia profil lipidowy,

• zmniejsza ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2.

MHT nie jest leczeniem otyłości, ale może korzystnie wpływać na skład ciała i metabolizm, zwłaszcza gdy zostanie wdrożona wcześnie po menopauzie.

IMS podkreśla, że dieta i styl życia są podstawowym elementem postępowania w okresie menopauzy — zarówno w profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych, osteoporozy, jak i zaburzeń metabolicznych.

Rekomendowany jest model diety śródziemnomorskiej: warzywa i owoce, pełnoziarniste produkty, rośliny strączkowe, ryby i nienasycone tłuszcze, ograniczenie żywności wysoko przetworzonej i cukrów prostych.

IMS zwraca uwagę, że w menopauzie szczególnie ważna jest odpowiednia podaż: białka — dla utrzymania masy mięśniowej- 1200mg wapnia i 800j witaminy D — dla zdrowia kości, 25-30g błonnika — dla metabolizmu i mikrobioty jelitowej.

Podkreślono, że menopauza sprzyja utracie masy mięśniowej i zwiększeniu ilości tłuszczu trzewnego, dlatego sama redukcja kalorii bez aktywności fizycznej może pogarszać skład ciała.

Zalecana jest regularna aktywność (ok. 150min tygodniowo): w tym przynajmniej 2 treningi oporowe.

IMS zaznacza, że fitoestrogeny i suplementy mogą łagodnie pomagać części kobiet, ale ich skuteczność jest znacznie mniejsza niż MHT i dane na ten temat są niejednoznaczne.

Alkohol, palenie i siedzący tryb życia nasilają ryzyko sercowo-naczyniowe, osteoporozę i objawy menopauzalne.

2. Menopauzalna terapia hormonalna — MHT/HRT

IMS podkreśla, że MHT pozostaje najskuteczniejszą terapią objawów wazomotorycznych, czyli uderzeń gorąca i nocnych potów. Powinna być oferowana kobietom z dokuczliwymi objawami, jeśli nie mają istotnych przeciwwskazań. Najkorzystniejszy profil korzyści i ryzyka dotyczy kobiet <60 r.ż. lub <10 lat od menopauzy.

Efekt kliniczny jest duży: estrogenoterapia sama lub z progestagenem zmniejsza częstość objawów wazomotorycznych o więcej niż 80% względem placebo. Skuteczne są zarówno preparaty doustne, jak i transdermalne.

Terapia estrogenowa rekomendowana dla kobiet po usunięciu macicy. Dwuskładnikowa dla kobiet z zachowanym narządem rodnym.

Opcją terapeutyczną dla objawów wazomotorycznych jest również tibolon i estetrol. Tibolon skutecznie redukuje objawy wazomotoryczne, a dodatkowo może poprawiać libido i funkcje seksualne dzięki działaniu androgenowemu. IMS podkreśla też jego korzystny wpływ na BMD i zmniejszenie ryzyka złamań osteoporotycznych. Może być szczególnie przydatny u kobiet z obniżonym libido lub nietolerujących klasycznej MHT. Jednocześnie wytyczne zaznaczają, że tibolon nie jest zalecany u kobiet po raku piersi i może zwiększać ryzyko udaru u starszych kobiet (powyżej 65rż) oraz wymaga ostrożności u pacjentek z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.

Estetrol (E4) IMS opisuje jako nową, obiecującą opcję estrogenową. Skutecznie zmniejsza objawy wazomotoryczne, a potencjalną zaletą może być bardziej neutralny wpływ na układ krzepnięcia, metabolizm i wątrobę oraz korzystniejszy profil bezpieczeństwa dla piersi i endometrium. IMS podkreśla jednak, że liczba danych klinicznych jest nadal mniejsza niż dla klasycznego estradiolu i potrzebne są dalsze badania długoterminowe.

Przeciwwskazania do MHT według dokumentu obejmują: niezdiagnozowane krwawienie z dróg rodnych, nowotwór estrogenozależny, aktywną chorobę zakrzepowo-zatorową, ostrą chorobę wątroby, niekontrolowane nadciśnienie, ostre incydenty sercowo-naczyniowe i porfirię skórną późną. Ostrożność zaleca się m.in. przy chorobach pęcherzyka żółciowego, hipertriglicerydemii przy doustnej MHT, migrenie z aurą, wysokim ryzyku raka piersi i wysokim ryzyku sercowo-naczyniowym.

3. Droga podania: transdermalna vs doustna

Klinicznie bardzo ważny punkt: droga podania ma znaczenie głównie dla ryzyka zakrzepowo-zatorowego i metabolicznego, niekoniecznie dla skuteczności objawowej.

IMS wskazuje, że doustne estrogeny zwiększają krzepliwość i ryzyko VTE, natomiast estrogen transdermalny ma bardziej neutralny profil. W dużych metaanalizach obserwacyjnych doustna MHT zwiększała ryzyko VTE, natomiast preparaty transdermalne nie wywierała takiego efektu.

Wskazówka praktyczna: transdermalny estradiol jest preferowany u kobiet z otyłością, ryzykiem VTE, trombofilią, dodatnim wywiadem rodzinnym lub osobistym w kierunku VTE, migreną, czynnikami metabolicznymi, nadciśnieniem, cukrzycą lub hipertriglicerydemią.

4. Progestagen: nie wszystkie są równoważne

U kobiety z macicą estrogen musi być łączony z progestagenem celem ochrony endometrium. IMS podaje dawki progestagenów proporcjonalne do dawki estrogenu; przykładowo przy standardowych dawkach stosuje się m.in. progesteron mikronizowany 100–200 mg, dydrogesteron 5–10 mg, MPA 2,5–10 mg, NETA 1,25–5 mg lub system LNG-IUD 52 mg.

Z punktu widzenia ryzyka raka piersi i zakrzepicy IMS wyróżnia się progesteron mikronizowany i dydrogesteron jako potencjalnie korzystniejsze niż syntetyczne progestageny.

5. Rak piersi

IMS kładzie nacisk na ocenę bazowego ryzyka raka piersi przed MHT: wiek, gęstość piersi, wywiad rodzinny, mutacje genetyczne, wcześniejsza radioterapia klatki, BMI, alkohol, palenie, aktywność fizyczna. Można używać takich kalkulatorów jak: Gail, IBIS lub CanRisk, ale IMS nie wskazuje żadnego z nich jako narzędzie preferowane.

Najważniejsze klinicznie:

• ryzyko raka piersi związane z MHT jest niskie w wartościach bezwzględnych,

• jest większe przy terapii złożonej estrogen–progestagen niż przy samym estrogenie,

• rośnie z czasem stosowania i maleje po odstawieniu,

• większy problem występuje w przypadku stosowania syntetycznego progestagenu,

• droga podania estradiolu — doustna vs transdermalna — nie ma udowodnionej różnicy dla ryzyka raka piersi.

U kobiet po raku piersi systemowa MHT, w tym tibolon, nie jest rekomendowana. U tych pacjentek objawy menopauzalne należy aktywnie leczyć, bo wpływają na jakość życia i adherencję do terapii onkologicznej. Leczenie niehormonalne VMS jest pierwszym wyborem. Jeśli chodzi o terapię miejscową u kobiet po raku piersi – miejscowe estrogeny dopochwowe mogą być rozważane przy GSM, szczególnie u kobiet stosujących tamoksifen. Natomiast w przypadku stosowania inhibitorów aromatazy decyzja powinna być indywidualna i najlepiej podjęta wspólnie z onkologiem.

6. GSM — zespół moczowo-płciowy menopauzy

GSM według IMS to przewlekły zespół objawów wynikających z niedoboru estrogenów obejmujący pochwę i dolne drogi moczowe. Obejmuje nie tylko suchość pochwy, ale też dyspareunię, pieczenie, objawy moczowe i nawrotowe ZUM. IMS podkreśla, że GSM zwykle postępuje bez leczenia i znacząco pogarsza jakość życia oraz funkcje seksualne.

Przy łagodnych objawach rekomendowane są preparaty niehormonalne:

• lubrykanty — stosowane podczas współżycia zmniejszają tarcie i ból,

• preparaty nawilżające — stosowane regularnie poprawiają nawodnienie i komfort pochwy.

Najskuteczniejszym leczeniem pozostają miejscowe estrogeny dopochwowe, które poprawiają trofikę nabłonka oraz zmniejszają objawy pochwowe i moczowe przy minimalnej ekspozycji ogólnoustrojowej.

IMS omawia także:

• ospemifen — doustny SERM skuteczny szczególnie w leczeniu dyspareunii i suchości pochwy,

• dopochwowe DHEA (prasteron) — poprawia nawilżenie, funkcje seksualne i ból podczas współżycia dzięki lokalnemu działaniu estrogenowemu i androgenowemu.

• Ospemifen i DHEA nie znajdują zastosowania przy objawach nietrzymania moczy czy nawracających ZUM-ach – za mało badań.

Laseroterapia i radiofrekwencja nie są obecnie rutynowo rekomendowane ze względu na brak wystarczających danych długoterminowych.

Przy czym należy pamiętać, że dopochwowa estrogenoterapia jest zalecana w prewencji nawracających zakażeń układu moczowego w połączeniu z leczeniem wykrytego nietrzymania moczu.

IMS podkreśla, że systemowa MHT nie znajduje w NM zastosowania. IMS rekomenduje rozważenie transdermalnych form testosteronu w leczeniu zaburzeń seksualnych w menopauzalnym zespole obniżonego popędu seksualnego.

7. Leczenie niehormonalne VMS

Opcje niehormonalne mają znaczenie u kobiet z przeciwwskazaniami do MHT, po raku piersi lub przy braku zgody na terapię hormonalną.

Najważniejsze:

• SSRI/SNRI: wenlafaksyna, deswenlafaksyna, paroksetyna; skuteczne, ale mniej niż MHT.

• Gabapentyna: szczególnie przy nocnych potach i zaburzeniach snu; typowo zaczyna się od 100–300 mg na noc, dawki do 900 mg/dobę są często używane, ale ograniczeniem są senność, zawroty głowy, przyrost masy ciała i obrzęki.

• Oksybutynina: może redukować uderzenia gorąca, szczególnie przy współistniejącym OAB, ale niezalecana u starszych kobiet z powodu obciążenia cholinolitycznego i ryzyka zaburzeń poznawczych.

• Klonidyna: generalnie niezalecana ze względu na ograniczoną skuteczność i działania niepożądane.

• Fezolinetant: antagonista receptora NK3, zmniejsza częstość i nasilenie VMS, efekt pojawia się szybko, nawet w ciągu tygodnia. Wymaga monitorowania enzymów wątrobowych; przeciwwskazania obejmują m.in. marskość wątroby, ciężką niewydolność nerek i jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP1A2 (fluwoksamina, fluorochinolony, pochodne estrogenów).

• Elizanetant antagonista receptora NK1 i NK3 w dawce 120mg, wykazuje dużą efektywność w łagodzeniu objawów wazomotorycznych w szczególności u kobiet z rakiem piersi. Wykazuje lepszy efekt niż Fezolinetant. IMS wskazuje, że blokada zwoju gwiaździstego może zmniejszać częstość i nasilenie uderzeń gorąca oraz poprawiać sen u części kobiet z nasilonymi objawami wazomotorycznymi.

Metoda może być rozważana szczególnie:

• u kobiet z przeciwwskazaniami do MHT,

• po raku piersi,

• przy nieskuteczności leczenia niehormonalnego.

IMS podkreśla jednak, że:

• liczba badań jest nadal ograniczona,

• brakuje danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności długoterminowej,

• procedura wymaga doświadczonego operatora. Z tego powodu blokada zwoju gwiaździstego nie jest leczeniem pierwszego wyboru, ale może być opcją u wybranych pacjentek z ciężkimi objawami wazomotorycznymi.

8. Układ sercowo-naczyniowy i „timing hypothesis”

To jeden z kluczowych tematów podczas konsultacji menopauzalnej.

IMS wskazuje, że u kobiet <60 r.ż. lub <10 lat od menopauzy, bez chorób sercowonaczyniowych, estrogenoterapia wiąże się z redukcją ryzyka chorób sercowonaczyniowych i śmiertelności całkowitej w analizach obejmujących m.in. Cochrane, metaanalizy i długoterminową obserwację WHI. Jednocześnie MHT nie powinna być stosowana wyłącznie jako pierwotna prewencja CHD — to byłoby off-label.

MHT nie jest zalecana do prewencji wtórnej chorób sercowo-naczyniowych. U kobiet z niekontrolowanymi czynnikami ryzyka transdermalny estrogen może być rozsądniejszy ze względu na niższy wpływ prozakrzepowy i zapalny.

• IMS podkreśla, że ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) zależy od: o wieku, o czasu od menopauzy, o drogi podania estrogenów, o wyjściowego ryzyka pacjentki.

• Doustna MHT zwiększa ryzyko VTE poprzez efekt pierwszego przejścia przez wątrobę i wpływ na układ krzepnięcia.

• Transdermalny estradiol ma znacznie bardziej neutralny wpływ na hemostazę i jest preferowany u kobiet z podwyższonym ryzykiem zakrzepowym. IMS rekomenduje rozważenie terapii transdermalnej szczególnie u kobiet:

• z otyłością,

• insulinoopornością,

• zespołem metabolicznym,

• trombofilią,

• dodatnim wywiadem VTE,

• palących,

• z migreną z aurą,

• z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym.

• Ryzyko VTE jest najwyższe:

• w pierwszym roku terapii,
• u starszych kobiet,
• przy późnym rozpoczęciu MHT (>60 r.ż. lub >10 lat od menopauzy).

• IMS zaznacza też, że rodzaj progestagenu ma bardzo ważne znaczenie — mikronizowany progesteron i dydrogesteron, czy LNG-IUD mogą mieć korzystniejszy profil zakrzepowy niż część syntetycznych progestagenów.

9. Udar, demencja, migrena

IMS rozróżnia ryzyko według wieku i czasu od menopauzy:

• rozpoczęcie MHT <60 r.ż. lub <10 lat od menopauzy nie zwiększa istotnie ryzyka udaru względem niestosowania,

• rozpoczęcie >60 r.ż. lub >10 lat po menopauzie, szczególnie doustnej MHT, wiąże się ze wzrostem ryzyka udaru,

• niższe dawki i droga transdermalna mogą być bezpieczniejsze.

Dla demencji: nie zaleca się rozpoczynania MHT w celu pierwotnej prewencji choroby Alzheimera u kobiet z naturalną menopauzą. CEE+MPA zwiększało ryzyko demencji, gdy terapię rozpoczynano ≥65 r.ż.

Przy migrenie, zwłaszcza z aurą, preferowane są formy transdermalne ze względu na stabilniejsze stężenia estrogenu i korzystniejszy profil zakrzepowo-zatorowy. Najbardziej preferowaną opcją dla kobiet z migrenami z aurą są formy niehormonalne.

Przy POI spontanicznej czy wywołanej obustronną adneksektomią MHT stanowi prewencję Choroby Alzheimera oraz Choroby Parkinsona.

10. Osteoporoza

IMS traktuje okres okołomenopauzalny jako „okno możliwości” dla prewencji utraty masy kostnej. Utrata BMD zaczyna się już około 1,5 roku przed FMP i przyspiesza w okresie przejścia menopauzalnego. DXA pozostaje złotym standardem diagnostyki, ale samo T-score nie wystarcza, bo wiele złamań występuje u kobiet z osteopenią. Trzeba oceniać pełne ryzyko: wiek, złamania, rodzinny wywiad, POI/wczesną menopauzę, BMI, dietę, palenie, alkohol, GKS, cukrzycę, RZS i FRAX.

MHT skutecznie zapobiega utracie kości i zmniejsza ryzyko złamań, szczególnie u młodszych kobiet po menopauzie z objawami. Po odstawieniu efekt ochronny słabnie, więc trzeba zaplanować dalszą strategię przeciwzłamaniową.

Wszystkie kobiety w menopauzie powinny być poinformowane i edukowane na temat suplementacji witaminy D oraz diety zawierającej podaż wapnia oraz potrzeby codziennej aktywności fizycznej.

11. Endometrium i krwawienia na MHT

Kluczowa zasada: u kobiety z macicą estrogen wymaga odpowiedniej dawki i czasu ekspozycji progestagenu. IMS zaleca minimum:

• 10 dni NETA lub MPA w cyklu,

• 12 dni dydrogesteronu lub progesteronu mikronizowanego w 28-dniowym cyklu.

LNG-IUD 52 mg zapewnia ochronę endometrium do 5 lat przy estrogenach od ultraniskich do wysokich dawek.

Przy krwawieniach:

• ocenić czynniki ryzyka raka endometrium, wzorzec krwawienia i schemat MHT,

• wykonać badanie ginekologiczne, cytologię jeśli wskazana, wykluczyć infekcję i rozważyć USG,

• przy terapii złożonej ciągłej grubość endometrium >4 mm jest nieprawidłowe,

• przy terapii złożonej sekwencyjnej – grubość endometrium najlepiej mierzyć po krwawieniu z odstawienia; >7 mm wymaga dalszej diagnostyki.

12. POI i wczesna menopauza

POI to utrata czynności jajników przed 40 r.ż.; wczesna menopauza dotyczy wieku <45 lat. Kryteria diagnostyczne POI: zaburzenia miesiączkowania/amenorrhoea ≥4 miesiące oraz jedno oznaczenie FSH >25 IU/L; przy niepewności można powtórzyć FSH po 4–6 tygodniach lub rozważyć AMH, ale AMH nie jest testem pierwszego wyboru.

U kobiet z POI terapia hormonalna jest zasadniczo substytucją fizjologicznego niedoboru, a nie „typową HRT po menopauzie”. Zwykle potrzebne są wyższe dawki estrogenu niż u kobiet po naturalnej menopauzie, aby uzyskać kontrolę objawów i ochronę kości. Leczenie powinno być kontynuowane przynajmniej do średniego wieku naturalnej menopauzy, chyba że są przeciwwskazania.

Ważne: HRT w POI nie jest antykoncepcją, chyba że połączona jest z LNG-IUD 52 mg lub progestagenem w dawce antykoncepcyjnej.

13. Androgeny i seksualność

IMS wskazuje, że testosteron transdermalny w dawkach fizjologicznych może być stosowany u kobiet po menopauzie z HSDD, po ocenie innych czynników wpływających na libido. Nie ma wystarczających danych, by stosować testosteron rutynowo na „energię”, nastrój, funkcje poznawcze czy zdrowie mięśniowo-kostne. W kolejnym kroku proponuje się prasteron.

14. Terapie komplementarne i „bioidentyczne”

Dokument wyraźnie ostrzega przed nadmiernym entuzjazmem wobec terapii „naturalnych” i preparatów złożonych poza standardową kontrolą jakości. Należy preferować zarejestrowane, standaryzowane preparaty, a nie indywidualnie komponowane „bioidentyczne” hormony bez kontroli dawki, czystości i bezpieczeństwa.

15. MHT a nowotwory

IMS zwraca uwagę, że wpływ MHT na ryzyko raka jajnika jest niewielki, ale zależy od typu nowotworu. W wytycznych wymieniono głównie:

• raka surowiczego,

• raka endometrioidalnego.

To właśnie dla tych typów obserwowano niewielki wzrost ryzyka przy długotrwałym stosowaniu MHT. IMS podkreśla jednak, że:

• absolutne ryzyko pozostaje małe,

• ryzyko zmniejsza się po odstawieniu terapii,

• korzyści MHT u odpowiednio dobranych kobiet często przewyższają to niewielkie ryzyko.

Rak jelita grubego:

• terapia estrogenowo-progestagenowa może zmniejszać ryzyko raka jelita grubego.

Rak szyjki macicy:

• brak dowodów na zwiększenie ryzyka przez MHT.